Niosomen

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 21938 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die gezielte Arzneimittelabgabe und die Steigerung der biologischen Aktivität von Arzneimitteln ist eine der jüngsten Herausforderungen der Pharmaforschung. Niosomen sind eines der neuen zielgerichteten Arzneimittelabgabesysteme, die die biologischen Eigenschaften von Arzneimitteln verbessern. In dieser Studie wurde zum ersten Mal die grüne Synthese von Selen-Nanopartikeln (SeNPs) und deren Beladung in Niosomen durchgeführt, um die antibakterielle und krebshemmende Aktivität von SeNPs zu erhöhen. Es wurden verschiedene Formulierungen von mit Geräuschen beladenen SeNPs hergestellt und die physikalischen und chemischen Eigenschaften der hergestellten Niosomen untersucht. Die antibakteriellen und anti-Biofilm-Wirkungen von mit synthetisierten Niosomen beladenen SeNPs und freien SeNPs gegen standardmäßige pathogene Bakterienstämme wurden untersucht, und auch ihre Antikrebsaktivität gegen Brustkrebszelllinien wurde untersucht. Das Expressionsniveau apoptotischer Gene in Brustkrebszelllinien, die mit Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs behandelt wurden, wurde gemessen. Um die Biokompatibilität der synthetisierten Niosomen zu bewerten, wurden außerdem ihre zytotoxischen Wirkungen gegenüber der normalen Zelllinie menschlicher Vorhautfibroblasten (HFF) unter Verwendung des MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium) untersucht Bromid)-Assay. Die Ergebnisse zeigten, dass die optimale Formulierung eine durchschnittliche Größe von 177,9 nm, eine Kugelform und eine Einkapselungseffizienz von 37,58 % aufwies. Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass die Freisetzungsrate von SeNPs aus Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs in 72 Stunden 61,26 % bzw. 100 % betrug. Unsere Ergebnisse zeigten außerdem, dass die mit Niosomen beladenen SeNPs im Vergleich zu den freien SeNPs erhebliche antibakterielle, antibiofilmische und krebsbekämpfende Wirkungen haben. Darüber hinaus können mit Niosomen beladene SeNPs das Expressionsniveau der Apoptosegene Bax, cas3 und cas9 hochregulieren, während die Expression des Bcl2-Gens in allen untersuchten Zelllinien deutlich herunterreguliert wird. Außerdem zeigten die Ergebnisse des MTT-Tests, dass das freie Niosom keine signifikante zytotoxische Wirkung gegen die HFF-Zelllinie hat, was die Biokompatibilität der synthetisierten Niosomen belegt. Im Allgemeinen kann auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studie der Schluss gezogen werden, dass mit Niosomen beladene SeNPs erhebliche antimikrobielle, Anti-Biofilm- und Antikrebswirkungen haben, die als geeignetes System zur Arzneimittelabgabe eingesetzt werden können.

Niosomen oder nichtionische Tensidvesikel sind sehr kleine Schichtstrukturen, die aus einer Mischung von nichtionischem Tensid, Alkyl- oder Dialkylpolyglycerinether, Cholesterin und anschließender Hydratisierung in einem wässrigen Medium1 erhalten werden. Niosomen haben eine einzigartige Struktur, da sie hydrophobe Substanzen in ihrem Lipidteil und hydrophile Substanzen im hydrophilen Kern einkapseln2. Niosomen können verschiedene Arten von Medikamenten, Proteinen und Impfstoffen einfangen und gehören in den letzten Jahren zu den neuen pharmazeutischen Systemen, zu denen viele Studien durchgeführt wurden3,4. Niosomen haben wie andere vesikuläre Systeme viele Vorteile, wie z. B. die Verlängerung der Verweilzeit des Arzneimittels im Kreislaufsystem, die gezielte Abgabe des Arzneimittels an bestimmte Organe und Gewebe, die kontrollierte Freisetzung des Arzneimittels sowie die Tatsache, dass es biologisch abbaubar und nicht immunogen ist5.

Eine der wichtigen Anwendungen von Niosom ist die gezielte Abgabe von Medikamenten an Krebs- und Mikrobenzellen. Eine der häufigsten Krebsarten weltweit ist Brustkrebs6,7. Studien zeigen, dass im Iran jedes Jahr bei 8.000 Menschen Brustkrebs diagnostiziert wird und dass die Prävalenz von Brustkrebs bei iranischen Frauen etwa 30–35 Fälle pro 1.000.000 Menschen beträgt8. Die übliche Behandlung dieser Krebsart besteht in der Regel aus Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation. Der Einsatz dieser Behandlungsmethoden hat viele Nebenwirkungen, die die Lebensqualität von Brustkrebspatientinnen beeinträchtigen9. In jüngster Zeit suchen Forscher nach alternativen Therapiemethoden zur Bekämpfung bakterieller Infektionen und Krebserkrankungen. Einer dieser Ansätze ist die Verwendung metallischer Nanopartikel10.

Unter den metallischen Nanopartikeln haben Selen-Nanopartikel (SeNPs) die Aufmerksamkeit der Forscher auf sich gezogen und verfügen über besondere Eigenschaften wie Stabilität unter Umweltbedingungen und Synthese bei niedrigen Temperaturen11. Generell gibt es verschiedene Methoden zur Synthese von SeNPs, eine dieser Methoden ist die grüne Synthesemethode, also die Synthese von Nanopartikeln unter Verwendung von Pflanzenextrakten. Physikalische und chemische Methoden werden von Forschern aufgrund ihrer hohen Kosten, der geringen Produktionseffizienz und der Umweltverschmutzung weniger genutzt12. Um dieses Problem zu lösen, hat der Einsatz einer grünen Synthesemethode unter Verwendung von Pflanzenextrakten die Aufmerksamkeit von Forschern auf sich gezogen13. Bei dieser Methode werden Pflanzenextrakte aufgrund des Vorhandenseins sekundärer und aktiver Verbindungen als Reduktionsmittel für die Synthese von SeNPs verwendet, was eine hohe Produktionseffizienz aufweist, wirtschaftlich erschwinglich und umweltfreundlich ist14. Allerdings werden umweltfreundliche Synthesemethoden aufgrund ihrer umweltfreundlichen, sauberen, sicheren, kostengünstigen, einfachen und effektiven Quellen für hohe Produktivität und Reinheit bevorzugt15. Für die grüne Synthese von Nanopartikeln sind kein hoher Druck oder hohe Temperaturen erforderlich, der Einsatz toxischer und gefährlicher Substanzen sowie der Zusatz externer Reduktions-, Stabilisierungs- oder Maskierungsstoffe wird vermieden.

Zur grünen Synthese von SeNPs wurden verschiedene Studien durchgeführt. Hashem et al. synthetisierten SeNPs unter Verwendung von Feigenkaktusschalen-Abfallextrakt und untersuchten deren Struktur. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die SeNPs eine Kugelform und eine Größe zwischen 10 und 87,4 nm hatten, und diese Forscher wiesen darauf hin, dass die grüne Synthesemethode einfach und umweltfreundlich ist. Salem et al. zeigte auch, dass die grüne Synthese von SeNPs durch Orangenschalen-Abfallextrakt wirtschaftlich und umweltfreundlich ist und gute biologische Wirkungen hat. Studien haben außerdem gezeigt, dass SeNPs erhebliche antimikrobielle Wirkungen haben und der Mechanismus der antimikrobiellen Wirkung durch metabolische Störungen, intrazelluläre Konzentrationsmodulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Unterbrechung der Bakterienmembran verursacht wird. Aufgrund der Wechselwirkungen zwischen SeNPs und verschiedenen Proteinmolekülstrukturen verfügen sie außerdem über hohe Adsorptions- und antimikrobielle Eigenschaften15. Lashin et al. synthetisierten SeNPs unter Verwendung von Ziziphus spinachristi-Extrakt und untersuchten deren Charakterisierung und antimikrobielle Wirkung. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die synthetisierten SeNPs eine durchschnittliche Größe zwischen 20 und 45 nm hatten und eine ausgeprägte antimikrobielle Aktivität gegen pathogene grampositive und gramnegative Bakterien und mehrzellige Pilze aufwiesen16. In unserer Studie wurde der Extrakt von Trifolium cherleri zur Synthese von SeNPs verwendet. T. cherleri ist eine Pflanze aus der Familie der Fabaceae, die zu den Blütenpflanzen zählt und als Becherklee bekannt ist. Diese Pflanze ist auf den Kanarischen Inseln, im Mittelmeerraum und im Nahen Osten östlich des Iran beheimatet und wurde als Futterpflanze nach Australien eingeführt17. Jüngste Studien haben ergeben, dass der Extrakt dieser Pflanze sekundäre Verbindungen wie Terpene, Terpenoide und Flavonoide enthält, die reduzierend wirken und für die grüne Synthese von Nanopartikeln wichtig sind. Anschließend wurden die synthetisierten SeNPs in das Niosom geladen und ihre antimikrobielle, Anti-Biofilm- und Antikrebswirkung untersucht. In dieser Studie wurden SeNPs nach der grünen Synthesemethode unter Verwendung von T. cherleri-Extrakt synthetisiert und ihre Charakterisierung einschließlich Größe, Morphologie, Kristallinität und Prozentsatz der SeNPs durchgeführt. Darüber hinaus wurden SeNPs zum ersten Mal in Niosomen geladen und ihre biologischen Wirkungen, einschließlich antibakterieller, Anti-Biofilm- und Antikrebsaktivitäten, untersucht.

Chloroform, Ethanol, Span 80, DCP, DMSO, Cholesterin, SDS und Amicon (Ultra-15-Membran, MWCO 30.000 Da) wurden von Merck, Deutschland, geliefert. Trypsin-EDTA, Trypanblau, Medium RPMI-1640, DMEM, PBS, FBS, MTT und Penicillin/Streptomycin 100 X wurden von Gibco, USA, bezogen. Dialysemembran (MWCO 12.000 Da). Kongorot, Kristallviolettlösung und alle anderen Chemikalien wurden von Sigma-Aldrich Chemicals (St. Louis, MO) bezogen. Alle Medien wurden von HiMedia Laboratories, Indien, gekauft; Der Kontrollbakterienstamm wurde von der American Type Culture Collection (ATCC) erworben. HFF-Zelllinien wurden von der Pasteur Cell Bank, Iran, bezogen. Das RNA-Extraktionskit wurde von Qiagen, USA, gekauft. Zur Synthese der cDNA wurde das Revert First Strand cDNA Synthesis Kit (Fermentas, Litauen) eingesetzt. Alle anderen Chemikalien und Lösungsmittel in Analysequalität wurden ebenfalls von Merck (Deutschland) geliefert.

Wir behaupten, dass alle Methoden gemäß den relevanten Richtlinien/Vorschriften/Gesetzen durchgeführt wurden. In dieser Studie wurden oberirdische Teile von Trifolium cherleri aus der Pflanzenbank des Iran Biological Reserves Center mit der Herbariumnummer 1368 bezogen und von einem Botaniker genehmigt. Zunächst wurde die Pflanze unter licht- und schattenfreien Bedingungen getrocknet und in einer elektrischen Mühle vollständig pulverisiert. Danach wurden 10 g trockenes Pflanzenpulver zu 50 ml Wasser gegeben und die wässrige Extraktion erfolgte mittels Mazerationsverfahren. Schließlich wurde der vorbereitete Extrakt mit Filterpapier (Whatman, Deutschland) filtriert. Danach wurden für die grüne Synthese von SeNPs 200 ml Natriumselenitlösung (1 mM) hergestellt und 8 ml des wässrigen Extrakts des T. cherleri-Luftteilextrakts zur Natriumselenitlösung gegeben und die Reaktion durchgeführt bei Raumtemperatur ausgetrocknet und die Farbänderung wurde erreicht18. Anschließend wurden die produzierten SeNPs abgetrennt und mithilfe von destilliertem Wasser und Zentrifugation gereinigt. Die getrockneten SeNPs wurden zur weiteren Analyse bei Raumtemperatur gelagert.

Die Analyse der Gaschromatographie verbunden mit einer Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) des T. cherleri-Extrakts wurde mit einem Agilent 6890-Gerät (hergestellt in den USA) durchgeführt. Der Säulentyp war DB-5, die Säulenlänge betrug 30 m und der Innendurchmesser betrug 0,25 mm. Zur Nachführung wurde ein Elektronenionisationssystem mit einer Energie von 70 eV verwendet. Die thermische Programmierung der Kolonne erfolgte von 50 bis 250 °C mit einem Temperaturanstieg von 6 °C pro Minute. Das Trägergas war Helium 99,99 %, die Injektionsmenge betrug 1 µL und die Gasflussrate wurde auf 15 ml/min eingestellt. Das Volumen von 1 µL des Pflanzenextrakts wurde in das GC/MS-Gerät injiziert und dann wurden die mit dem Gerät erhaltenen Ergebnisse anhand der natürlichen Kultur natürlicher Verbindungen identifiziert. Die Analyse der GC-MS-Spektren wurde anhand von Informationen durchgeführt, die in der Datenbank des National Institute of Standards and Technology (NIST) verfügbar sind. Unbekannte Massenspektren wurden mit Standardspektren verglichen, die in der NIST-Bibliothek verfügbar sind. Der Name, das Molekulargewicht und die Verbindungsstruktur der isolierten Substanzen wurden bestätigt19.

Zur Herstellung der mit Niosomen beladenen SeNPs wurden unterschiedliche Mengen Cholesterin, Span 60 und Tween 60 in einer Mischung aus Chloroform- und Methanollösungsmitteln (Verhältnis 2:1) gelöst (Tabelle 1). Dann wurde die resultierende Lösung gründlich gerührt, bis die Komponenten vollständig gelöst waren. Die resultierende Lösung wird in einen speziellen Drehkolben gegossen und bei den gewünschten Bedingungen (60 °C und 150 U/min) unter Vakuum gesetzt, bis das Lösungsmittel vollständig verdampft ist. Dann wurden in der Hydratationsphase 10 ml Phosphatpuffer mit SeNPs (1 mg/ml) bei einer hohen Phasenübergangstemperatur (60 °C) zum vorbereiteten Lipidfilm gegeben und mit einem Rotationskolben eine halbe Stunde lang bei 120 U/min gedreht für die richtige Flüssigkeitszufuhr. Nach Abschluss des Hydratationsprozesses wurde zur Reduzierung der Partikelgröße eine Ultraschallbehandlung für 7 Minuten20 durchgeführt.

Die Einkapselungseffizienz (EE%) bezieht sich auf den in der Niosomenstruktur eingekapselten Wirkstoff im Vergleich zum verwendeten Primärwirkstoff. Zu diesem Zweck wurde die Niosomenformulierung 45 Minuten lang bei 4 °C und einer Geschwindigkeit von 14.000 g zentrifugiert. Mit Niosomen beladene SeNPs werden ausgefällt und freie SeNPs verbleiben im Überstand. Die Absorption der überstehenden Probe wurde mit einem Spektrophotometer bei einer Wellenlänge von 265 nm abgelesen, die Menge an freien SeNPs wurde berechnet und von der Anfangsmenge der anfänglichen SeNPs abgezogen, und daraus wurde der EE % berechnet:

Außerdem wurden verschiedene Niosomenformulierungen basierend auf der molaren Konzentration von Span 60/Tween 60 hergestellt und die Größe der synthetisierten Niosomen sowie der EE % wurden ebenfalls bestimmt21.

Mithilfe eines Rasterelektronenmikroskops (SEM) wurden die morphologischen Eigenschaften der synthetisierten, mit Niosomen beladenen SeNPs untersucht. Um die Größe zu bestimmen, wurde außerdem dynamische Lichtstreuung (DLS) verwendet, und die Analysemethode Infrarotspektroskopie (FTIR) wurde verwendet, um die funktionellen Gruppen der Oberfläche der hergestellten Niosomen zu untersuchen22. Außerdem wurden UV-Vis bei Wellenlängen von 200–700 nm, Röntgenbeugung (XRD) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) zur Charakterisierung von SeNPs verwendet.

Die Wirkstofffreisetzung wird dynamisch ausgewertet. Auf diese Weise werden 2 ml Niosomen-beladene SeNPs und auch freie SeNPs separat in den Dialysebeutel gegeben (Molekulargewichtsgrenzwert 12 KDa). Jeder Beutel wird in einem Kolben mit 50 ml phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) bei 37 °C aufgehängt. Die Kolben mit dem Beutel, der das Niosom enthält, das SeNPs enthält, und die freien SeNPs werden auf den Rührer gestellt. Die Probenahme erfolgt zu unterschiedlichen Zeiten, so dass 1 ml PBS, das den Dialysebeutel enthält, entnommen und durch 1 ml PBS mit einer Temperatur von 37 °C ersetzt wird. Die Probenahme erfolgt bis zu 72 Stunden in bestimmten Zeitintervallen (1, 2, 4, 8, 24, 48 und 72 Stunden). Die optische Absorption der Proben wurde mit dem UV-Spektrophotometer bei einer Wellenlänge von 265 nm gemessen und die Grafik des kumulativen Freisetzungsprozentsatzes von SeNPs aus Niosom wurde für 72 Stunden23 erstellt.

Um die Stabilität zu überprüfen, wurde die optimale Probe einen Monat lang sowohl bei Raumtemperatur als auch bei Kühlschranktemperatur aufbewahrt und in bestimmten Zeitintervallen hinsichtlich %EE und Größe bewertet24.

Um die antimikrobiellen Wirkungen von mit Niosomen beladenen SeNPs und freien SeNPs zu untersuchen, wurde die Methode der niedrigsten Hemmkonzentration (MIC) und der niedrigsten bakteriziden Konzentration (MBC) verwendet. MHK- und MBC-Tests basieren auf den Richtlinien des CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) durch Verdünnungsmethode in dreifacher Ausführung für mit Niosomen beladene SeNPs und freie SeNPs gegen die pathogenen Mikrobenstämme Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Pseudomonas aeruginosa ATCC 39615 und Escherichia coli ATCC 25922 . 5 µL Mikrobenkultur mit einer McFarland-Konzentration von 0,5 und 95 µL Mueller-Hinton-Bouillon-Kulturmedium in alle Vertiefungen geben. Danach wurden Konzentrationen von 3,125 bis 100 µg/ml Niosomen-beladener SeNPs und freier SeNPs in die Vertiefungen gegeben. Schließlich wurden MHK und MBC als die niedrigsten Konzentrationen von Bakterienwachstumshemmern und die niedrigsten tödlichen Konzentrationen angesehen. Darüber hinaus wurde Mueller-Hinton-Bouillon-Kulturmedium ohne Bakterien als Negativkontrolle und eine Vertiefung, die nur Standardbakterien enthielt, als Positivkontrolle verwendet25.

Die antibakterielle Aktivität von Niosomen-beladenen SeNPs, freien SeNPs und freien Niosoms gegen bestimmte pathogene Bakterien wurde innerhalb von 72 Stunden mithilfe der Time-Kill-Assay-Methode in einer 96-Well-Platte untersucht. Kurz gesagt, 100 μl Niosomen-beladene SeNPs und freie SeNPs in ihren Sub-MIC-Konzentrationen wurden in Plattenvertiefungen gegeben, die mit 100 μl jeder 105 KBE/ml Bakteriensuspension vorbeladen waren. Nach der Inkubation bei 37 °C wurde die optische Absorption der Proben bei OD 600 nm nach 2, 4, 6, 24, 48 und 72 Stunden mit einem Mikroplatten-Lesegerät26 gemessen.

Um die Anti-Biofilm-Wirkung von mit Niosomen beladenen SeNPs, freien SeNPs und freien Niosomen zu bewerten, wurde die Mikrotiterplattenmethode unter Verwendung von Kristallviolett (CV) in 96-Well-Platten verwendet. Die Standardstämme wurden in Platten mit 96 Vertiefungen 24 Stunden lang bei 37 °C kultiviert. Danach wurden alle Vertiefungen dreimal mit PBS gewaschen, um die nicht gebundenen Stämme vom Boden der Vertiefungen zu entfernen. Standardstämme wurden dann 24 Stunden lang bei 37 °C mit einer Sub-MIC-Konzentration von Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs behandelt. Anschließend wurden alle Vertiefungen erneut dreimal mit PBS gewaschen und 15 Minuten lang mit Methanol fixiert. Die 96-Well-Platten wurden 30 Minuten lang an der Luft getrocknet und 100 µL einer 0,1 %igen CV-Lösung wurden in jedes Loch gegeben und 20 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Waschen mit destilliertem Wasser wurden 100 μl 33 %ige Essigsäure in jede Vertiefung gegeben und die optische Absorption bei 570 nm gemessen. Die durchschnittlichen Absorptionswerte jeder Probe wurden berechnet und mit den Durchschnittswerten der Kontrolle verglichen. Die Kontrollproben in diesem Test waren Stämme, die nicht mit Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs27 behandelt wurden.

Die Standardbakterienstämme wurden mit der subinhibitorischen Konzentration (Sub-MIC) von Niosomen-beladenen SeNPs, freien SeNPs und freien Niosomen behandelt, und dann wurde die RNA-Extraktion aus den behandelten Stämmen unter Verwendung des RNA-Extraktionskits (Qiagen, USA) durchgeführt ) laut den Instruktionen. Die cDNA-Synthese wurde mit dem Quanti Tect Reverse Transcription Kit (Fermentas, Litauen) durchgeführt. Die quantitative Real-Time-PCR (qRT-PCR)-Methode wurde verwendet, um die Expression von Biofilm-Genen einschließlich icaD, Adhäsion von Kollagen von E. faecalis (Ace), FimH und pelF zu untersuchen. Außerdem wurde das 16S-rRNA-Gen als Housekeeping-Gen (interne Kontrolle) verwendet. Schließlich wurde die relative Expression biofilmbezogener Gene mit der ΔΔCт-Methode berechnet. Die Reihenfolge der verwendeten Primer ist in Tabelle 2 angegeben.

Die Zytotoxizität von mit Niosomen beladenen SeNPs, freien SeNPs und freien Niosomen wurde mithilfe eines kolorimetrischen Assays (MTT) gegen drei Brustkrebszelllinien untersucht, darunter MCF-7, T47D und MDAMB231. Zu diesem Zweck wurden Zelllinien von der Zellbank des Pasteur Institute Iran (Teheran-Iran) bezogen. Anschließend wurden die Zellen 24 Stunden lang getrennt mit einer Dichte von 10 Zellen pro Vertiefung in einer Platte mit 96 Vertiefungen ausgesät. Anschließend wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen an Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs (3,125 bis 100 μg/ml) behandelt und nach 48-stündiger Inkubation wurde MTT-Farbstofflösung (5 mg/ml in PBS) in die Vertiefungen gegeben und aufbewahrt 3 Stunden im Inkubator. Die überstehende Lösung wurde entfernt und 100 µL Dimethylsulfoxid (DMSO)-Lösung hinzugefügt, und die Absorption aller Vertiefungen wurde bei einer Wellenlänge von 570 nm abgelesen und gemäß der folgenden Formel wurde der Überlebensprozentsatz der Zellen berechnet:

Um die Biokompatibilität zu überprüfen, wurde außerdem die Zytotoxizität leerer Niosomen gegenüber der normalen HFF-Zelllinie mit der MTT-Methode untersucht30.

In dieser Studie wurde die Expression apoptotischer Gene, einschließlich Bax und Bcl2, mit der Real-Time-PCR-Methode gemessen. Zunächst wurde die Gesamt-RNA behandelter und unbehandelter Zellen mit Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs mit dem RNA-Extraktionskit (Qiagen, USA) gemäß dessen Anweisungen extrahiert. Die Synthese komplementärer DNA erfolgte mit einem cDNA-Synthesekit (Fermentas, Litauen). Zur Durchführung der Echtzeit-PCR wurden die spezifischen Primer der Zielgene Bax, Bcl2, cas3, cas9 und des GAPDH-Gens (Housekeeping-Gen) als interne Kontrolle verwendet. Die umgekehrte Primersequenz des Bax-Zielgens war 5'-TTGCTTCAGGGTTTCATCCAG-3′ und die umgekehrte 5′-AGCTTCTTGGTGGACGCATC-3′. Die umgekehrte Primersequenz des Bcl2-Zielgens war 5'-TGTGGATGACTGAGTACCTGAACC-3' und umgekehrt 5'-CAGCCAGGAGAAATCAAACAGAG und für das GAPDH-Referenzgen 5'-CGTCTGCCCTATCAACTTTCG-3' und umgekehrt 5'-CGTTTCTCAGGCTCCCCTCT-3' und cas 3 5′-CATACTCCACAGCACCTGGTTA-3, umgekehrtes R 5′-ACTCAAATTCTGTTGCCACCTT-3′, cas 9 5′-CATATGATCGAGGACATCCAG-3, umgekehrtes R 5′-TTAGTTCGCAGAAACGAAGC-3′.

Alle Tests dieser Studie wurden dreimal wiederholt und die Ergebnisse wurden mit der Software GraphPad Prism (Version 8) unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse analysiert und p < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

Alle Protokolle wurden in Übereinstimmung mit der Ethikkommission und dem Forschungsbeauftragten der Islamischen Azad-Universität, Parand, Iran (IR.IAU.PAR.REC.1401.029) durchgeführt.

Das getrocknete Pulver von T. cherleri wurde 24 Stunden lang in Lösungsmittel gemischt und nach der Extraktion wurde der resultierende Extrakt durch Whatman-Papier filtriert. Die Reduktionsreaktion der Natriumselenitlösung fand bei Raumtemperatur nach Zugabe des T. cherleri-Extrakts zur Natriumselenitlösung statt und es wurde ein Farbumschlag (von gelb nach rötlich) beobachtet, der auf die Bildung von SeNPs hinweist. Um die Synthese von SeNPs zu bestätigen, wurden Rasterelektronenmikroskopie und energiedispersive Röntgenanalyse (EDX) für die elementare chemische Zusammensetzung von SeNPs verwendet. Die Ergebnisse zeigten, dass die synthetisierten SeNPs kugelförmig sind (Abb. 1A) und der Anteil an elementarem Selen 78,1 % beträgt (Abb. 1B). UV-Vis-Spektroskopie bei verschiedenen Wellenlängen zwischen 200 und 700 nm wurde verwendet, um die Biosynthese von Se-NPs zu untersuchen. Wie in Abb. 1E dargestellt, wird der maximale Absorptionspeak bei der Wellenlänge von 275 nm beobachtet, was auf die Biosynthese von Selen-Nanopartikeln hinweist. Morphologische Eigenschaften biosynthetisierter SeNPs wurden mittels TEM untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die synthetisierten SeNPs eine Kugelform haben (Abb. 1D). Das XRD-Muster von SeNPs ist in Abb. 1F dargestellt, das die hexagonale Struktur der gebildeten SeNPs zeigt. Die typischen Beugungspeaks lagen bei 2 h = 66,21, 55,49, 50,07, 43,35, 40,41, 29,61 und 23,17 und wurden (210), (202), (112), (102), (110), (101) zugeschrieben. und (100)-Ebenen der kristallinen Form der SeNPs.

Die Eigenschaften der synthetisierten SeNPs und Niosomen-beladenen SeNPs. (A) SEM von grün synthetisierten SeNPs, (B) SEM von mit Noisomen beladenen SeNPs, (C) EDX-Analyse von synthetisierten SeNPs, (D) TEM von SeNPs, (E) UV-Vis-Spektren von biosynthetisierten SeNPs, (F) XRD-Analyse von SeNPs, (G) DLS-Analyse von Niosom-beladenen SeNPs, (H) FT-IR-Spektren von Tween 60 (a), Span 60 (b), Cholesterin (c), Niosom (d) und SeNPs (e) und Niosom-beladen SeNPs (f).

Die GC-MS-Chromatogrammanalyse des T. cherleri-Extrakts zeigte 20 Peaks, die auf das Vorhandensein phytochemischer Verbindungen im Extrakt hinwiesen. Durch den Vergleich der Spektren mit NIST-Bibliotheksdaten wurden 20 chemische Verbindungen identifiziert (Tabelle 3). Unter den identifizierten Verbindungen hatten Hexadecansäure, Ethylester (20,7 %) und 2-Pentadecanon, 6,10,14-Trimethyl (19,9 %) den höchsten Anteil an Inhaltsstoffen. Die GC-MS-Analyse zeigt, dass der oberirdische Teilextrakt von T. cherleri eine Quelle für Flavonoide und Phenole mit reduzierenden funktionellen Gruppen enthält. Diese funktionellen Gruppen könnten bei der Reduktion von Natriumselenitlösung zu SeNPs eine Rolle spielen. Die Biomoleküle im T. cherleri-Extrakt können als aktiver Biokatalysator zur Stabilisierung der produzierten SeNPs wirken. Die grüne Synthese unter Verwendung von Pflanzenextrakten reduziert giftige Chemikalien und führt zur Synthese umweltfreundlicher Nanopartikel31. Hashem et al. synthetisierten SeNPs mit Bacillus megaterium und untersuchten ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften. Die Ergebnisse der Größenmessung mit der DLS-Methode zeigten, dass die SeNPs eine durchschnittliche Größe von 41,2 nm und eine Kugelform hatten32.

In dieser Studie wurde die optimale Formulierung Niosomen-beladener SeNPs mit einem Molverhältnis von 2:1 (Tensid/Cholesterin) und einem Molverhältnis von 50:50 (Span 60/Tween 60) mit einer Konzentration von 1 mg/ml synthetisiert der SeNPs (Tabellen 1). Basierend auf den Ergebnissen von Tabelle 1 war die F2-Formulierung optimal, da sie im Vergleich zu anderen Formulierungen einen höheren EE-Prozentsatz und eine kleinere Größe aufwies. Daher wurde diese Formulierung zur Fortsetzung der Studie verwendet. Studien haben gezeigt, dass der Einfluss der Cholesterinkonzentration auf die Menge der Arzneimittelverkapselung von verschiedenen Faktoren abhängt33. Durch die Erhöhung der Cholesterinmenge nimmt die Lipophilie und Stabilität der beiden Schichten zu und die Permeabilität nimmt ab, sodass der Wirkstoff effektiver in den beiden Schichten des Vesikels eingeschlossen werden kann34. Der starke Anstieg der Cholesterinmenge führt jedoch dazu, dass das Medikament mit dem Cholesterin in den Raum zwischen den beiden Niosomenschichten konkurriert und das Medikament ohne Einkapselung in der Struktur verbleibt35. Cholesterin ist eines der am häufigsten verwendeten Materialien für die Synthese stabiler niosomaler Formulierungen36. Studien zeigen, dass Cholesterin Doppelschichten stabilisiert, ein Auslaufen verhindert und das Eindringen gelöster Stoffe, die im wässrigen Kern dieser Vesikel eingeschlossen sind, verzögert37. Darüber hinaus wurden SEM und DLS verwendet, um die morphologischen Eigenschaften der synthetisierten Niosomen zu untersuchen. Die Ergebnisse der SEM zeigen, dass die synthetisierten Niosomen eine kugelförmige Struktur haben (Abb. 1B). Außerdem zeigten die DLS-Ergebnisse, dass die optimale Größe der synthetisierten Niosomen 177,9 nm beträgt (Tabelle 1, Abb. 1G). Die FTIR-Ergebnisse zeigen die Peaks im Zusammenhang mit den funktionellen Gruppen, die zu den Niosomenverbindungen gehören, einschließlich des Peaks bei 1096 cm−1, der mit der gedehnten CO-Alkoholbindung in der Struktur von Cholesterin und Span 60 zusammenhängt. Außerdem die Peaks bei 1044 cm− 1 und 1278 cm−1 entsprechen SeNPs (Abb. 1, Tabelle 4). In einigen Studien wurden die Synthese von SeNPs und die Beladung von Niosomen mit Nanopartikeln durchgeführt, und ihre Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen unserer Studie überein. Swati De et al. synthetisierten mit Niosomen beladene Goldnanopartikel und untersuchten ihre Eigenschaften mithilfe von Elektronenmikroskopie und DLS. Ihre Ergebnisse zeigten, dass die synthetisierten Niosomen kugelförmig sind und die Größe der synthetisierten Niosomen zwischen 100 und 2000 nm liegt37,38. Cittrarasu et al. stellten SeNPs mit der grünen Synthesemethode her und untersuchten ihre Größe und Morphologieeigenschaften mit dem Feldemissions-Rasterelektronenmikroskop (FE-SEM). Die Ergebnisse zeigten, dass die synthetisierten SeNPs eine einheitliche sphärische Morphologie und eine durchschnittliche Größe von 55,9 nm aufweisen39. Einer der Gründe für die unterschiedlichen Größen synthetisierter SeNPs können die reduzierenden Eigenschaften von Pflanzenextrakten sein, die in grünen Synthesemethoden verwendet werden. Einige Pflanzenextrakte enthalten mehr sekundäre Verbindungen wie Terpene, Flavonoide, Tannine, Cumarine, Zimtsäure, Phenolsäure, Vitamine, Sterole, Polysaccharide, Enzyme, Proteine ​​usw. und haben eine stärkere reduzierende Wirkung.

Abbildung 2 zeigt den kumulativen Freisetzungsprozess der freien Form der SeNPs und der Niosomen-beladenen SeNPs im Freisetzungsmedium von PBS für 72 Stunden. Um die Ex-vivo-Freisetzungsumgebung zu simulieren und näher an die realen und in vivo-Bedingungen zu bringen, wurde das PBS-Freisetzungsmedium für die Rezeptorphase verwendet. Die Freisetzung der SeNPs aus der niosomalen Form (61 %) ist geringer als die der freien SeNPs (100). %) während des Freisetzungszeitraums (72 h). Bei der Freisetzung freier SeNPs wurden 92 % der SeNPs in den ersten 8 Stunden in das Medium freigesetzt, bei den mit Schadstoffen beladenen SeNPs wurden jedoch 37 % der SeNPs innerhalb von 8 Stunden nach der Freisetzung aus der niosomalen Form freigesetzt. Den Ergebnissen zufolge erfolgt die Wirkstofffreisetzung aus dem Niosom in zwei Schritten. Im Anfangsstadium von 0–8 Stunden, in dem die Freisetzung von SeNPs sehr schnell und explosiv erfolgt, werden SeNPs in das Freisetzungsmedium diffundiert. Die zweite Stufe ist die langsame Freisetzungsphase, in der SeNPs 72 Stunden lang langsam in das Freisetzungsmedium diffundieren. Im Allgemeinen zeigen Studien, dass die Arzneimittelfreisetzung aus Niosomen in den ersten Stunden (ersten 8 Stunden) explosionsartig ist und in den folgenden Stunden allmählich abnimmt. Außerdem hängt die Freisetzungsgeschwindigkeit von der Zusammensetzung des Niosoms ab, wobei Niosomen mit steiferen Vesikeln langsamer produzieren. Die Hauptzusammensetzung der F2-Formulierung war Span 60, Tween 60 mit Cholesterin, von dem erwartet wird, dass es eine starre Vesikelmembran erzeugt. Mehrere Studien zeigten außerdem, dass die Verwendung von Tween 80 bei der Herstellung von Niosomen deren Fließfähigkeit und die Freisetzungsrate der Vesikelmembran erhöht40. Die Freisetzungseigenschaften von SeNPs aus Niosomen erfüllen möglicherweise die Anforderungen eines im Einsatz befindlichen antimikrobiellen Abgabesystems. Eine relativ schnelle Freisetzung von SeNPs in wirksamen Konzentrationen in den ersten 8 Stunden ist erforderlich, um die anfängliche Kolonisierung durch Bakterien zu verhindern, während eine langsamere Freisetzung ermöglicht, dass die antimikrobielle Wirkung über längere Stunden aufrechterhalten wird und das mikrobielle Wachstum gehemmt wird.

Das Freisetzungsprofil von SeNPs aus mit Schadstoffen beladenen SeNPs nach 72 Stunden. Die Freisetzung von SeNPs aus niosomaler Form wurde mit freien SeNPs verglichen.

Um die Stabilität der optimalen Probe zu überprüfen, wurden drei Proben bei 4 °C und drei Proben bei 25 °C aufbewahrt und die Größe und der EE % der Proben in bestimmten Zeitintervallen überprüft und die Ergebnisse als Durchschnitt angegeben. Wie in Abb. 3 dargestellt, weisen die im Kühlschrank gelagerten Proben im Vergleich zu den im Freien gelagerten Proben eine bessere Stabilität hinsichtlich Größe und EE% auf und zeigten unter den genannten Bedingungen die geringste Wertänderung über 30 Tage. Dies bedeutet, dass die Größenzunahme und die Abnahme der Einkapselungseffizienz der im Kühlschrank aufbewahrten Proben langsamer verliefen als bei den in der Umgebung aufbewahrten Proben. Außerdem zeigen die Stabilitätsergebnisse bei zwei Lagerbedingungen, dass mit der Zeit die Größe zunimmt und die Verkapselungseffizienz abnimmt. Wie man sieht, gibt es einen signifikanten Unterschied zwischen den Größen der 14 und 30 Tage gelagerten Proben zwischen den beiden untersuchten Temperaturen. Außerdem gibt es einen signifikanten Unterschied zwischen den Proben, die am 30. Tag unter den beiden untersuchten Bedingungen aufbewahrt wurden, was den EE% betrifft (Abb. 3).

Stabilität von Niosomen-beladenen SeNPs bei zwei Temperaturen von 4 °C und 25 °C basierend auf Größe (nm) und EE %. n = 3.

Mit der Mikroverdünnungsmethode wurden antibakterielle Wirkungen von freien SeNPs, Niosomen-beladenen SeNPs und freiem Niosom mit Konzentrationen von 3,125–100 µg/ml auf Staphylococcus aureus, Enterococcus fecalis, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die mit Niosomen beladenen SeNPs signifikante antibakterielle Eigenschaften auf alle untersuchten Bakterien haben, sodass die MHK- und MBC-Werte der mit Niosomen beladenen SeNPs mit Staphylococcus aureus und die höchsten mit Pseudomonas aeruginosa in Zusammenhang standen. Wie die Ergebnisse zeigen, hatten mit Niosomen beladene SeNPs eine signifikantere antimikrobielle Wirkung als freie SeNPs, sodass die MHK- und MBC-Werte um das Zwei- bis Vierfache sanken (Tabelle 5). Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass freies Niosom keine antimikrobielle Wirkung hatte. Es scheint, dass der direkte Kontakt und die Fusion des Niosoms mit der Bakterienmembran die antimikrobielle Aktivität der Niosom-beladenen SeNPs41,42 erhöhen kann. Es wurden verschiedene Studien zur Untersuchung der antimikrobiellen Wirkung von SeNPs und Niosomen durchgeführt, die antimikrobielle Verbindungen enthalten.

Mansouri et al. untersuchten die antimikrobielle Wirkung von mit Niosomen beladenem Streptomycin gegen einige pathogene Stämme. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Niosomen, die Streptomycin enthalten, den MHK-Wert um das 4- bis 8-fache senken können, was auf die signifikanten Auswirkungen von Niosomen, die Streptomycin enthalten, hinweist43. Hedayati et al. verkapselten Tobramycin in Niosomen und untersuchten seine antimikrobielle Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa-Stämme. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Tobramycin enthaltende Niosome im Vergleich zu freiem Tobramycin erhebliche antimikrobielle Wirkungen hatten und die Antibiotikaresistenz verringerten44. Targhi et al. synthetisierten Niosomen, die mit Curcumin-Cu und Curcumin-Ag beladen waren, und untersuchten ihre antimikrobielle Wirkung gegen S. aureus- und P. aeruginosa-Stämme. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Niosomen die MHK- und MBC-Werte deutlich senken können und eine signifikante antimikrobielle Wirkung gegen ausgewählte pathogene Bakterien haben45. Die Ergebnisse dieser Studien stimmen mit unseren Erkenntnissen überein und die Forscher gaben an, dass Niosomen die antimikrobielle Wirkung verstärken und als mögliches System zur Arzneimittelabgabe eingesetzt werden können.

Um das Abtötungsprofil von Niosomen-beladenen SeNPs und freien SeNPs zu untersuchen, verwendeten wir die Time-Kill-Assay-Methode gegen S. aureus-, E. fecalis-, E. coli- und P. aeruginosa-Stämme. In diesem Test verwendeten wir die Sub-MIC-Konzentration von mit Niosomen beladenen SeNPs und freien SeNPs für 72 Stunden. Wie man sehen kann, ist die antibakterielle Wirkung von mit Niosomen beladenen SeNPs in 72 Stunden deutlich höher als die von freien SeNPs (Abb. 4). Heidari et al. untersuchten die antimikrobielle Wirkung von gerbsäurehaltigen Niosomen gegen die Stämme Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus mithilfe eines Time-Kill-Assays. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass gerbsäurehaltige Niosomen das mikrobielle Wachstum langsam und kontrolliert innerhalb von 72 Stunden hemmen können, das freie Arzneimittel jedoch in den ersten Stunden verwendet wurde und seine Konzentration abnahm25. Sadeghi et al. synthetisierte das Niosom, das Lysostaphin-LL-37 enthielt, und untersuchte seine antimikrobielle Wirkung gegen S. aureus-Stämme. Die Ergebnisse dieser Studie deuteten auf eine langsame und langanhaltende Hemmung des mit Niosomen beladenen Lysostaphin-LL-37 innerhalb von 72 Stunden hin, während das freie Medikament in den frühen Morgenstunden verwendet wurde und seine Konzentration erschöpft war46.

Antibakterielle Aktivität von freien SeNPs und mit Niosomen beladenen SeNPs gegen ausgewählte pathogene Bakterien, einschließlich P. aeruginosa (A), E. coli (B), E. fecalis (C) und S. aureus (D).

Um die Anti-Biofilm-Wirkung von mit Niosomen beladenen SeNPs, freiem Niosom und freien SeNPs zu untersuchen, wurde die Kristallviolettmethode verwendet. Wie in Abb. 5 zu sehen ist, haben mit Niosomen beladene SeNPs eine signifikantere Anti-Biofilm-Wirkung als freie SeNPs. Die Ergebnisse zeigten außerdem, dass mit Niosomen beladene SeNPs die Biofilmbildung im Vergleich zu freien SeNPs um das Zwei- bis Vierfache reduzieren. Allerdings hatte das freie Niosom als Kontrolle keine Anti-Biofilm-Wirkung. Einer der Gründe dafür, dass Niosome eine stärkere Anti-Biofilm-Wirkung haben, ist ihre signifikante antimikrobielle Wirkung, sodass mit zunehmendem Prozentsatz des Bakterientodes die Anzahl der Bakterien nicht das Niveau erreicht, das, wie bereits erwähnt, einen Biofilm bilden kann Die Zunahme der antimikrobiellen Wirkung ist auf die Fusion von Niosomen mit der bakteriellen Zellmembran zurückzuführen47. Kashef et al. beluden Niosomen mit Ciprofloxacin und untersuchten dessen Anti-Biofilm-Wirkung gegen Biofilm-bildende Stämme von S. aureus. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass mit Niosomen beladenes Ciprofloxacin den MHK-Wert um das Zwei- bis Achtfache senken und die Biofilmbildung bei einer Konzentration von 1/8 MHK48 deutlich reduzieren kann. Abu-Elghait et al. synthetisierte einen tertiären Verbundwerkstoff auf Basis von Cellulose und mykosynthetisierten Selen-Nanopartikeln und untersuchte seine Anti-Biofilm-Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa- und Staphylococcus aureus-Stämme. Die Ergebnisse zeigten, dass dieser mykosynthetisierte neuartige tertiäre Verbundwerkstoff aus Selen-Nanopartikeln auf Zellulosebasis den Biofilm hemmen und Anti-Biofilm-Effekte haben kann49.

Anti-Biofilm-Aktivität von freien SeNPs, freien Niosomen und mit Schadstoffen beladenen SeNPs. Die Daten stellen den Mittelwert ± SD dar (n = 3). Fehlerbalken stellen Standardabweichungen dar. ***p < 0,001.

Um die Auswirkungen von Niosomen-beladenen SeNPs, freien SeNPs und freien Niosoms auf das Expressionsniveau biofilmbildender Gene zu untersuchen, wurde die Real-Time-PCR-Methode verwendet. Zunächst wurden die Stämme mit ihren Sub-MIC-Konzentrationen behandelt und nach der RNA-Extraktion und cDNA-Synthese wurden die Expressionsniveaus der Biofilmgene icaD, Ace, fimH und pelF gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass das Expressionsniveau biofilmbildender Gene in den mit Niosom-beladenen SeNPs behandelten Stämmen im Vergleich zu SeNPs und freiem Niosom signifikant verringert war (Abb. 6). Einer der Gründe dafür, dass wahrscheinlich mit Niosomen beladene SeNPs die Expression von Biofilm-Genen reduzieren können, ist die Bindung von SeNPs an Transkriptionsfaktoren und die Hemmung der Expression von Biofilm-Genen50.

Biofilmbezogene Genexpressionsanalyse nach Behandlung mit freien SeNPs, freiem Niosom und Niosom-beladenen SeNPs. n = 3, ***p < 0,0001; **p < 0,01; *p < 0,0,5.

Die Zytotoxizitätsergebnisse von freien SeNPs, freiem Niosom und mit Niosomen beladenen SeNPs auf Brustkrebszelllinien innerhalb von 24 Stunden zeigten, dass mit Niosomen beladene SeNPs im Vergleich zu freien SeNPs die größte zytotoxische Wirkung hatten (Abb. 7). Die Ergebnisse zeigten, dass bei der höchsten Konzentration (100 μg/ml) die Zellüberlebensrate in MCF-7-, T47D- und MDAMB231-Zellen, die mit Niosomen-beladenen SeNPs behandelt wurden, 23,65 ± 1,21, 31,25 ± 1,13 % und 23,35 ± 1,36 % betrug. Dies war viel niedriger als bei freien SeNPs, was die signifikanten zytotoxischen Wirkungen von mit Niosomen beladenen SeNPs zeigt. Außerdem zeigten die mit Niosomen beladenen SeNPs eine dosisabhängige Zytotoxizität, und die Überlebensrate der Zellen nahm mit steigender Dosis ab. Im Vergleich zu mit Niosomen beladenen SeNPs hatten freie SeNPs stärkere zytotoxische Wirkungen gegen die normale HFF-Zelllinie, was unter anderem an der Anwesenheit einiger pflanzlicher Verbindungen auf SeNPs liegen könnte. Außerdem zeigten die Zytotoxizitätsergebnisse des freien Niosoms gegen Brustkrebs und normale HFF-Zelllinien, dass es keine signifikante zytotoxische Wirkung auf Zelllinien hat und daher biokompatibel ist. Es wurden verschiedene Studien zur Untersuchung der krebshemmenden Wirkung von Niosomen durchgeführt, die Nanopartikel und antimikrobielle Medikamente enthalten. Rezaie Amale et al. luden Goldnanopartikel in Niosomen ein und bewerteten deren zytotoxische Wirkung gegen eine menschliche Eierstockkrebszelllinie. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass mit Niosomen beladene Goldnanopartikel dosisabhängige zytotoxische Wirkungen hatten und signifikantere zytotoxische Wirkungen hatten als freie Goldnanopartikel51. Xuan et al. synthetisierte ein Co-Delivery-System bestehend aus SeNPs@liposom und untersuchte seine zytotoxischen Wirkungen gegen Lungenkrebs- (A549) und Gebärmutterhalskrebs-Zelllinien (HeLa) mithilfe des MTT-Assays. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass SeNPs@liposom die Wirkung der Zytotoxizität gegen Krebszelllinien verstärken kann. Alle Ergebnisse anderer Forscher stimmen mit den Ergebnissen unserer Studie darin überein, dass die zytotoxischen Wirkungen von SeNPs zunehmen, wenn sie in ein Arzneimittelabgabesystem geladen werden52.

In-vitro-Zytotoxizität von freien SeNPs, Niosom-beladenen SeNPs und freiem Niosom auf MCF-7, T47D MDAMB231 und normalen HFF-Zellen. n = 3, *** p < 0,0001; **p < 0,01; *p < 0,0,5.

Die Expression apoptotischer Gene, einschließlich Bax, cas3, casp9 und Bcl2, in MCF-7-, T47D- und MDAMB231-Zellen, die mit der IC50-Konzentration von mit Niosomen beladenen SeNPs und freien SeNPs behandelt wurden, wurde mithilfe der Echtzeit-PCR-Methode bewertet. Die Echtzeit-PCR-Datenanalyse wurde basierend auf dem Zyklusschwellenwert (Ct)-Vergleich durchgeführt. In dieser Studie wurde der Unterschied im Ct der getesteten Proben (behandelte Zellen) und der Kontrollproben (nicht behandelte Zellen) berechnet und die Genexpression mithilfe der ΔΔCt-Formel (dem Verhältnis des Zielgens zum Referenzgen) berechnet (Beta-Actin) wurde durch 2−ΔΔCt berechnet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Expression der Bax-, cas3- und cas9-Gene im Vergleich zum Referenzgen in Brustkrebszelllinien im Vergleich zu freien SeNPs innerhalb von 24 Stunden signifikant hochreguliert war. Auch der Grad der Bcl2-Genexpression in Brustzelllinien, die mit Niosomen-beladenen SeNPs behandelt wurden, wurde im Vergleich zu freien SeNPs signifikant herunterreguliert (Abb. 8). Gharbavi et al. stellte ein Hybridsystem von SeNPs@niosome her und untersuchte dessen zytotoxische und apoptotische Wirkung gegen eine Lungenkrebszelllinie (A549). Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass mit Niosomen beladene SeNPs die Zytotoxizität erhöhen, die Expression des apoptotischen Bax-Gens hochregulieren und das Bcl2-Gen herunterregulieren53. Akbarzadeh et al. synthetisierten mit Curcumin beladene Niosome@Calciumalginat-Nanoträger und untersuchten seine zytotoxischen Wirkungen gegen Brustkrebszelllinien, einschließlich MDA-MB-231 und SKBR3, und analysierten das Expressionsniveau apoptotischer Gene wie P53, Bax, Caspase-3 und Caspase-9. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Niosomen erhebliche zytotoxische Wirkungen auf Brustkrebszelllinien haben und die Expression apoptotischer Gene in den untersuchten Zelllinien deutlich hochreguliert wurde54. Dabbagh Moghaddam et al. präparierte Niosomen, die mit Melittin beladen waren, und untersuchten seine apoptotischen Wirkungen gegen Brustkrebszelllinien wie 4T1 und SKBR3. Die Ergebnisse zeigten, dass mit Niosomen beladenes Melittin die Expression apoptotischer Gene einschließlich Bax, Caspase3 und Caspase9 erhöhen und die Expression der Gene Bcl2, MMP2 und MMP9 verringern kann, was auf die Induktion von Apoptose durch mit Niosomen beladenes Melittin hinweist55.

Analyse der Apoptose-Genexpression in Brustkrebszelllinien und normalen Zellen nach Behandlung mit freiem Niosom, freien SeNPs und mit Noisomen beladenen SeNPs. n = 3, ***p < 0,0001; **p < 0,01.

Die Ergebnisse dieser Studie belegen die Wirksamkeit erfolgreich biosynthetisierter SeNPs, wobei T. cherleri-Extrakt als Abdeck- und Stabilisierungsmittel fungiert. In dieser Studie wurden zum ersten Mal SeNPs in Noisome geladen und mithilfe von UV-Vis-Spektroskopie, FTIR-, XRD-, SEM-, EDX- und TEM-Analyse charakterisiert. Darüber hinaus wurden ihre antimikrobiellen, anti-Biofilm- und krebshemmenden Wirkungen gegen Brustkrebszelllinien untersucht. Die mit Schadstoffen beladenen SeNPs zeigten signifikante antibakterielle und Anti-Biofilm-Wirkungen gegen pathogene Bakterien sowie zytotoxische Wirkungen gegen Brustkrebszelllinien. Außerdem können mit Niosomen beladene SeNPs die Expression biofilmbezogener Gene in pathogenen Bakterien herunterregulieren und die Expression apoptotischer Gene in Brustkrebszelllinien hochregulieren. Daher kann es Apoptose in Brustkrebszelllinien induzieren, was eine wünschenswerte Eigenschaft für Nanomedizin ist. Insgesamt kann gefolgert werden, dass Niosomen als geeignetes Arzneimittelabgabesystem für therapeutische Zwecke eingesetzt werden können.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich und können auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich sein.

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Abteilung für Biologie, Zweigstelle Ost-Teheran, Islamische Azad-Universität, Teheran, Iran

Abbas Haddadian

Biomedizinische Technikgruppe, Abteilung für Chemieingenieurwesen, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Tarbiat-Modares-Universität, Teheran, Iran

Farnoush Falahi Robattorki

Abteilung für Biologie, Zweigstelle Roudehen, Islamische Azad-Universität, Roudehen, Iran

Hedieh Dibah, Shadi Hajrasouliha, Romina Andalibi, Arezou Azari, Arman Chitgarzadeh, Aliasghar Bagheri Kashtali und Fatemeh Mastali

Medizinische Fakultät, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran

Ali Soheili

Abteilung für Mikrobiologie, Medizinische Fakultät, Guilan University of Medical Sciences, Rasht, Iran

Erfan Ghanbarzadeh & Mojtaba Hedayati Ch

Abteilung für Biologie, Zweigstelle Islamshahr, Islamische Azad-Universität, Islamshahr, Iran

Nasrin Sartipnia

Abteilung für Biologie, Zweigstelle Zanjan, Islamische Azad-Universität, Zanjan, Iran

Kamal Pasban

Abteilung für Biotechnologie, School of Advanced Technologies in Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran

Hassan Noorbazargan

Abteilung für Biologie, Zweigstelle Parand, Islamische Azad-Universität, Parand, Iran

Amir Mirzaie

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AH, FF, HD und AS schrieben den Hauptmanuskripttext und EG und NS bereiteten die Abbildungen vor, SH, KP, RA und MH führten die Methoden durch, AA, AC und AB führten die statistische Analyse durch, FM und HN führten die Niosomenvorbereitung durch, AM entwarf das Forschungsthema und betreute alle Arbeiten. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Amir Mirzaie.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Haddadian, A., Robattorki, FF, Dibah, H. et al. Mit Niosomen beladene Selen-Nanopartikel als neuer Ansatz für verbesserte antibakterielle, Anti-Biofilm- und Antikrebsaktivitäten. Sci Rep 12, 21938 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-26400-x

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Eingegangen: 19. August 2022

Angenommen: 14. Dezember 2022

Veröffentlicht: 19. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-26400-x

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